Ритуксимаб

Ритуксимаб
Моноклональное антитело
Брутто-формула	C6416H9874N1688O1987S44
Молярная масса	143859.7 g/mol
CAS	174722-31-7
DrugBank	DB00073
Организм-источник	химера мышь/человек
Мишень	CD20
Классификация
АТХ	L01XC02
Фармакокинетика
Биодоступн.	100% (IV)
Период полувывед.	от 30 до 400 часов (в зависимости от дозы и продолжительности лечения)
Экскреция	Предположительно: подвергается фагоцитозу и катаболизму в РЭС
Лекарственные формы
концентрат для приготовления раствора для инфузий, раствор для подкожного введения
Способ введения
Внутривенно, инфузионно (медленно), через отдельный катетер
Медиафайлы на Викискладе

Ритуксимаб (торговые наименования: Ритуксан, Ацеллбия, Мабтера, Реддитукс, Р-Маб) — противоопухолевое средство из группы моноклональных антител.

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путём генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Фармакологическое действие — противоопухолевое. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90 % В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6-9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1 % больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших путём в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м2, сывороточные уровни и T1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м2, получавших терапию в течение 4 нед, после первой инфузии средний T1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5-152,6 ч), после четвёртой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9-407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение Сmax после четвёртого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5-996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T1/2). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3-6 мес после окончания лечения.

Клинические исследования

В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.

Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48 %, полной ремиссии — 6 %, частичной ремиссии — 42 %. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23 % (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64 % (25/39) из этих пациентов.

Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12 % соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38 %) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36 % соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78 % (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57 %, полной ремиссии — 14 %, частичной ремиссии — 43 %, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).

Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36 %), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38 %).

Применение у пациентов пожилого возраста

При проведении клинических испытаний 24 % больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5 % — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80 % фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см. «Инфузионные реакции» и «Меры предосторожности»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см. «Осложнения со стороны почек» и «Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи . Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (так как разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.

Инфузионные реакции (см. также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в том числе в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77 %, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30 % (4-я инфузия) и 14 % (8-я инфузия).

Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70-80 % больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31 %: 19 % — бактериальные инфекции, 10 % — вирусные, 1 % — грибковые, 6 % — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, так как у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2 % пациентов.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48 % случаев развивалась цитопения, в том числе лимфопения (40 %), нейтропения (6 %), лейкопения (4 %), анемия (3 %), тромбоцитопения (2 %). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.

Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после неё.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38 %). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита B. Сообщалось о реактивации вируса гепатита B с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита B следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита B должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после неё. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита B.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5 % и более 1 % наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.

Актуализация информации

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Взаимодействие

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Промежуточный анализ исследования по оценке эффективности ритуксимаба во взаимодействии с ибрутинибом у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема показал, что препараты в комбинации на 80% снижают риск дальнейшего прогрессирования болезни и летального исхода. Также высокая действенность терапии была отмечена у пациентов, как не получавших лечение ранее, так и у пациентов с рецидивом или мутациями заболевания.

При комбинированной терапии ритускимаба с венетоклаксом, при лечении пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые до этого получили курс лечения один раз. Данные клинического исследования в фазе III продемонстрировали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. По сравнению с комбинированной терапией бендамустином и ритуксимабом (стандартная схема иммунохимиотерапии), риск прогрессирования заболевания/смерти снижался на 81%.

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м2 не изучались.

Способ применения и дозы

В/в. Концентрат предварительно разводят в инфузионном флаконе (пакете) стерильным, апирогенным 0,9 % водным раствором натрия хлорида или 5 % водным раствором глюкозы до концентрации 1-4 мг/мл; вводят капельно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю на протяжении 4 нед; начальная скорость инфузии при первом введении 50 мг/ч с постепенным увеличением на 50 мг/ч каждые 30 мин (максимальная скорость 400 мг/ч); при последующих процедурах можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать её на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной (400 мг/ч).

Меры предосторожности вещества Ритуксимаб

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объёме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30-60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм2) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в том числе мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.